In Despicable Me: The Game – Minion Mayhem übernehmen die Spieler die Kontrolle über Grus Minion-Arbeitskräfte. Ziel ist es, diese gelben Helfer durch Labor- und Vorstadtumgebungen zu führen, um Grus neueste Pläne zu unterstützen.
Das Gameplay dreht sich um Minion-basierte Mechaniken, die den strategischen Einsatz verschiedener Minion-Typen erfordern, um Umwelt-Hindernisse zu überwinden. Spieler weisen Aufgaben zu und koordinieren Bewegungen, um Rätsel in verschiedenen Levels zu lösen.
Das Spiel enthält Minispiele und Herausforderungen, die den Nintendo DS-Stift für direkte Interaktion nutzen. Spieler manipulieren Objekte und räumen Wege frei, um durch die Story-Abschnitte voranzukommen.