Spieler übernehmen die Rolle von Jenosa Arma, einer Kopfgeldjägerin, die zur Raumstation Copperhead entsandt wird, um einen tödlichen parasitären Organismus namens Scurge aufzuhalten. Der Auftrag besteht darin, sich durch gefährliche Umgebungen vorzuarbeiten und gleichzeitig die sich ausbreitende Infektion unter Kontrolle zu halten.
Das Gameplay konzentriert sich auf isometrische Kämpfe, bei denen eine Reihe aufrüstbarer Waffen eingesetzt wird, um eine breite Auswahl an außerirdischen Mutationen zu besiegen. Jenosa Arma muss außerdem den dauerhaften Scurge-Infektionsmesser im Blick behalten, sodass sie Dekontaminationsstationen finden muss, bevor ihre Gesundheit zu schwinden beginnt.
Das Spiel umfasst 50 einzelne Abschnitte, die sich über mehrere Bereiche der Forschungseinrichtung verteilen. Es verbindet Erkundung aus der Top-Down-Perspektive und Plattform-Elemente mit Bosskämpfen, die sorgfältige Taktikplanung und die richtige Herangehensweise an jede Begegnung verlangen.
Scurge: Hive ist außerdem für seinen hohen Schwierigkeitsgrad bekannt und dafür, dass es die NDS-Hardware nutzt, um Inventar- und Karteninformationen auf den beiden Bildschirmen des Systems darzustellen.