En 1979, Kyle Hyde, expolicía de la NYPD convertido en vendedor, se registra en el misterioso Hotel Dusk. Su objetivo principal es encontrar a su antiguo compañero desaparecido y descubrir los secretos ocultos en el pasado del hotel.
Hotel Dusk: Room 215 hace un uso único del hardware de Nintendo DS al requerir que los jugadores sostengan la consola verticalmente, como un libro. El juego se basa en el uso del lápiz táctil para explorar entornos, resolver acertijos lógicos e interactuar con objetos.
La historia presenta árboles de diálogo ramificados donde las elecciones incorrectas pueden llevar a un final inmediato. Los jugadores recogen objetos y registran pistas en un bloc de notas digital para resolver los misterios repartidos por las habitaciones del hotel.
Las animaciones de personajes rotoscopiadas le dan al juego un estilo visual distintivo. Hotel Dusk: Room 215 destaca por su atmósfera inspirada en el noir y su fuerte enfoque en la investigación narrativa.