Los jugadores asumen el papel de Jenosa Arma, una cazarrecompensas enviada a la estación espacial Copperhead para detener a un organismo parasitario letal llamado Scurge. La misión consiste en abrirse paso por entornos peligrosos mientras mantiene bajo control la infección en constante crecimiento.
La jugabilidad se centra en el combate isométrico, con un arsenal de armas mejorables que se usan para derrotar a una amplia variedad de mutaciones alienígenas. Jenosa Arma también debe vigilar un medidor de infección Scurge persistente, por lo que será necesario encontrar estaciones de descontaminación antes de que su salud empiece a drenarse.
El juego incluye 50 fases separadas repartidas por múltiples secciones de la instalación de investigación. Combina exploración con vista cenital y plataformas con combates contra jefes que exigen una planificación táctica cuidadosa y el enfoque adecuado para cada enfrentamiento.
Scurge: Hive también es conocido por su exigente dificultad y por usar el hardware de NDS para mostrar la información del inventario y del mapa en las dos pantallas del sistema.