Sa Duke Nukem: Time to Kill, kontrolado ng mga manlalaro ang tanyag na bayani habang naglalakbay siya sa iba't ibang panahon upang pigilan ang mga alien na Pig Cops na muling isulat ang kasaysayan. Ang pangunahing layunin ay alisin ang mga kaaway sa iba't ibang antas na may temang pangkasaysayan.
Ang installment na ito ay nagpapalit ng serye sa third-person perspective, na nakatuon sa platforming at mga puzzle sa kapaligiran. Nagtatampok ito ng lock-on targeting system at pinapayagan ang mga manlalaro na pamahalaan ang malawak na hanay ng mga armas sa loob ng malalaking 3D na kapaligiran.
Puno ang laro ng mga nakatagong lugar at interactive na bagay, na hinihikayat ang mga manlalaro na lubusang galugarin ang mga makasaysayang setting nito. Ang mga multiplayer mode ay nag-aalok ng competitive deathmatch action sa parehong magkakaibang antas.
Kinikilala para sa maagang paglipat nito sa 3D, ipinapakita ng Duke Nukem: Time to Kill ang mga teknikal na limitasyon at graphical na kalakasan ng PlayStation sa pamamagitan ng naka-istilong disenyo ng antas nito.