Sa Godzilla: Domination!, pipili ang mga manlalaro mula sa mga iconic na kaiju tulad nina Godzilla, Mothra, at King Ghidorah upang labanan ang mga karibal na halimaw at magdulot ng pagkawasak sa mga urban na kapaligiran.
May anim na puwedeng laruin na halimaw at walong iba't ibang yugto ang laro. Binubuo ang labanan ng mga pangunahing atake, natatanging special moves, at interaksyon sa kapaligiran tulad ng paghagis ng mga labi o paggiba ng mga gusali para makakuha ng power-ups.
Ang campaign mode ay nagbibigay-daan sa mga manlalaro na mag-unlock ng karagdagang mga karakter at yugto. Ang gameplay ay nakatuon sa mabilisang labanan sa mga siksik at isometric na mapa ng lungsod na dinisenyo para sa handheld gaming.
Kilala sa detalyadong sprite graphics nito, epektibong naipaparating ng laro ang laki ng mga higanteng halimaw sa GBA, bagama't nahahadlangan ito ng paulit-ulit na AI behavior at limitadong roster ng mga karakter.