Noong 1979, ang dating detektib ng NYPD na naging salesman na si Kyle Hyde ay nag-check in sa misteryosong Hotel Dusk. Ang pangunahing layunin niya ay hanapin ang kanyang nawawalang dating kasosyo at tuklasin ang mga sikretong nakatago sa nakaraan ng hotel.
Ang Hotel Dusk: Room 215 ay gumagamit ng natatanging paraan ng Nintendo DS hardware sa pamamagitan ng pagpapa-hold sa system nang patayo, tulad ng isang libro. Ang gameplay ay nakadepende sa stylus input para sa pag-explore ng mga kapaligiran, paglutas ng logic puzzles, at pakikipag-ugnayan sa mga bagay.
Ang kuwento ay nagtatampok ng branching dialogue trees kung saan ang maling pagpili ay maaaring humantong sa agarang game over. Nangongolekta ang mga manlalaro ng mga item at nagtatala ng mga clue sa isang digital notebook upang malutas ang mga misteryong nakakalat sa mga kuwarto ng hotel.
Ang rotoscoped character animations ay nagbibigay sa laro ng kakaibang visual style. Ang Hotel Dusk: Room 215 ay namumukod-tangi para sa noir-inspired na atmospera at matinding pokus sa narrative-driven na imbestigasyon.