Ginagampanan ng mga manlalaro si Jenosa Arma, isang bounty hunter na ipinadala sa istasyong pangkalawakan ng Copperhead upang pigilan ang isang nakamamatay na parasitikong organismo na tinatawag na Scurge. Kasama sa misyon ang paglusob sa mga mapanganib na kapaligiran habang pinipigilan ang lumalalang impeksiyon.
Nakatuon ang gameplay sa isometric combat, gamit ang iba’t ibang sandatang puwedeng i-upgrade para talunin ang malawak na hanay ng mga mutasyong alien. Kailangan ding bantayan ni Jenosa Arma ang tuloy-tuloy na Scurge infection meter, kaya kailangang makahanap ng mga decontamination station bago pa magsimulang maubos ang kanyang kalusugan.
May 50 magkakahiwalay na yugto ang laro na nakakalat sa iba’t ibang seksyon ng research facility. Pinagsasama nito ang top-down exploration at platforming kasama ang mga boss fight na nangangailangan ng maingat na taktikal na pagpaplano at tamang paraan sa bawat engkuwentro.
Kilala rin ang Scurge: Hive sa mahirap nitong antas ng hirap at sa paggamit nito ng NDS hardware para ipakita ang impormasyon ng inventory at mapa sa dalawang screen ng system.