Dans Digimon Story: Lost Evolution, les joueurs doivent restaurer un Monde Numérique en ruine. Un événement mystérieux a effacé des données cruciales de Digivolution, forçant les protagonistes à voyager à travers diverses régions pour récupérer des Digi-Pièces et rétablir l'équilibre de l'environnement.
Le jeu introduit le système Digi-Plate, qui nécessite de collecter et d'assembler des pièces de puzzle pour débloquer des voies d'évolution. Avec plus de 100 Digimon recrutables, le roster s'agrandit par rapport aux titres précédents grâce à des arbres technologiques complexes et ramifiés.
L'exploration se déroule dans des environnements vus de dessus, avec des combats au tour par tour pour gérer votre équipe. L'écran double de la Nintendo DS est utilisé pour afficher simultanément les données de la carte et les statistiques de combat.
Notable pour sa gestion d'évolution basée sur une grille, Digimon Story: Lost Evolution met l'accent sur la planification stratégique plutôt que sur le simple gain de niveaux pour atteindre des formes de Digimon supérieures.