Les joueurs incarnent Jenosa Arma, une chasseuse de primes envoyée à la station spatiale Copperhead pour arrêter un organisme parasite mortel appelé la Scurge. Cette mission consiste à progresser à travers des environnements dangereux tout en gardant sous contrôle l’infection grandissante.
Le gameplay met l’accent sur des combats en vue isométrique, avec un éventail d’armes améliorable pour vaincre un large éventail de mutations extraterrestres. Jenosa Arma doit aussi surveiller une jauge d’infection Scurge persistante, ce qui rend nécessaire la recherche de stations de décontamination avant que sa santé ne commence à diminuer.
Le jeu comprend 50 stages distincts répartis dans plusieurs sections de l’installation de recherche. Il combine exploration en vue de dessus et phases de plates-formes, avec des combats de boss qui exigent une planification tactique minutieuse et la bonne approche pour chaque affrontement.
Scurge: Hive est également connu pour sa difficulté exigeante et pour l’utilisation du matériel de la NDS afin d’afficher l’inventaire et les informations de la carte sur les deux écrans du système.