Super Mario USA suit Mario, Luigi, Toad et la princesse Peach dans leur voyage vers le monde des rêves de Subcon, afin de sauver ses habitants de Wart, un roi crapaud qui a pris le contrôle du pays.
Le jeu ajoute un système central de prise et de lancer, permettant aux personnages d’arracher des légumes du sol ou de saisir des ennemis pour les projeter comme des armes. Les joueurs peuvent choisir parmi quatre personnages distincts, chacun avec des vitesses de course et des capacités de saut différentes.
Super Mario USA se compose de sept mondes, et chaque monde est divisé en trois stages avant de se conclure par des combats de boss qui reposent sur une utilisation attentive des objets. Les joueurs progressent à travers les zones de surface et de sous-espace, avec des potions magiques ouvrant des passages cachés remplis de pièces et de bonus.
Sorti d’abord au Japon sous le nom de Yume Kōjō: Doki Doki Panic, Super Mario USA propose un style visuel et une structure de gameplay distincts qui le distinguent de la formule classique de Super Mario Bros.