Super Mario USA mengikuti Mario, Luigi, Toad, dan Princess Peach saat mereka menjelajahi dunia mimpi Subcon untuk menyelamatkan penduduknya dari Wart, raja kodok yang telah menguasai negeri itu.
Game ini menambahkan sistem utama mengangkat dan melempar, yang memungkinkan karakter mencabut sayuran dari tanah atau mengangkat musuh lalu melemparkannya sebagai senjata. Pemain dapat memilih dari empat karakter berbeda, masing-masing dengan kecepatan lari dan kemampuan melompat yang berbeda.
Super Mario USA terdiri dari tujuh dunia, dan tiap dunia dibagi menjadi tiga tahap sebelum berakhir dengan pertarungan bos yang bergantung pada penggunaan item secara cermat. Pemain bergerak melalui area permukaan dan sub-space, dengan ramuan ajaib membuka tempat tersembunyi yang penuh koin dan power-up.
Pertama kali dirilis di Jepang sebagai Yume Kōjō: Doki Doki Panic, Super Mario USA menampilkan gaya visual dan struktur gameplay tersendiri yang membedakannya dari formula standar Super Mario Bros.