Pemain mengambil peranan sebagai Jenosa Arma, seorang pemburu hadiah yang dihantar ke stesen angkasa Copperhead untuk menghentikan organisma parasit maut bernama Scurge. Tugasan ini memerlukan penembusan melalui persekitaran berbahaya sambil memastikan jangkitan yang semakin merebak itu tetap terkawal.
Permainan ini menumpukan pada pertempuran isometrik, dengan pelbagai senjata yang boleh ditingkatkan untuk menewaskan pelbagai mutasi asing. Jenosa Arma juga perlu memantau meter jangkitan Scurge yang berterusan, jadi dia mesti mencari stesen nyahcemar sebelum kesihatannya mula susut habis.
Permainan ini menampilkan 50 peringkat berasingan yang tersebar di beberapa bahagian kemudahan penyelidikan. Ia menggabungkan penerokaan pandangan atas dan elemen platforming dengan pertarungan bos yang menuntut perancangan taktikal yang teliti serta pendekatan yang tepat bagi setiap pertemuan.
Scurge: Hive juga dikenali kerana kesukarannya yang mencabar dan kerana menggunakan perkakasan NDS untuk memaparkan maklumat inventori dan peta pada dua skrin sistem.