Super Mario USA mengikuti Mario, Luigi, Toad, dan Puteri Peach ketika mereka menjelajah ke dunia mimpi Subcon untuk menyelamatkan penduduknya daripada Wart, seorang raja katak yang telah menguasai tanah itu.
Permainan ini menambah sistem utama angkat dan baling, membolehkan watak menarik sayur-sayuran dari tanah atau mengangkat musuh lalu melontarnya sebagai senjata. Pemain boleh memilih daripada empat watak yang berbeza, masing-masing dengan kelajuan larian dan kebolehan melompat yang berlainan.
Super Mario USA terdiri daripada tujuh dunia, dan setiap dunia dibahagikan kepada tiga peringkat sebelum berakhir dengan pertarungan bos yang bergantung pada penggunaan item secara cermat. Pemain bergerak melalui kawasan permukaan dan sub-space, dengan ramuan ajaib membuka tempat tersembunyi yang dipenuhi syiling dan power-up.
Pertama kali dikeluarkan di Jepun sebagai Yume Kōjō: Doki Doki Panic, Super Mario USA menampilkan gaya visual dan struktur permainan yang tersendiri, membezakannya daripada formula standard Super Mario Bros.