In Digimon Story: Lost Evolution krijgen spelers de taak om een verbrijzelde Digitale Wereld te herstellen. Een mysterieuze gebeurtenis heeft cruciale Digivolution-data gewist, waardoor protagonisten door diverse regio's moeten reizen om Digi-Pieces te verzamelen en het evenwicht in de omgeving te herstellen.
Het spel bevat het Digi-Plate-systeem, waarbij puzzelachtige stukken moeten worden verzameld en gerangschikt om evolutiepaden te ontgrendelen. Met meer dan 100 rekruteerbare Digimon breidt de selectie zich uit ten opzichte van eerdere titels via complexe, vertakkende technologische bomen.
Verkenning vindt plaats in top-down omgevingen, met turn-based gevechten voor het beheren van je team. Het dubbele scherm van de Nintendo DS wordt gebruikt om kaartgegevens en gevechtsstatistieken tegelijkertijd weer te geven.
Opvallend vanwege het op een raster gebaseerde evolutiebeheer, legt Digimon Story: Lost Evolution de nadruk op strategische planning in plaats van simpel level-grinden om hogere Digimon-vormen te bereiken.