Spelers kruipen in de huid van Jenosa Arma, een premiejager die naar het ruimtestation Copperhead wordt gestuurd om een dodelijk parasitair organisme, de Scurge, tegen te houden. De missie bestaat uit het doorstaan van gevaarlijke omgevingen terwijl de groeiende infectie onder controle wordt gehouden.
De gameplay draait om isometrische gevechten, met een reeks opwaardeerbare wapens om een breed scala aan buitenaardse mutaties te verslaan. Jenosa Arma moet ook een blijvende Scurge-infectiemeter in de gaten houden, waardoor het noodzakelijk is om ontgiftingsstations te vinden voordat haar gezondheid begint weg te ebben.
De game bevat 50 afzonderlijke stages, verspreid over meerdere delen van de onderzoeksfaciliteit. Het combineert verkenning van bovenaf en platformactie met eindbaasgevechten die zorgvuldige tactische planning en de juiste aanpak voor elk treffen vereisen.
Scurge: Hive staat ook bekend om zijn hoge moeilijkheidsgraad en om het gebruik van de NDS-hardware om inventaris- en kaartinformatie op de twee schermen van het systeem weer te geven.