Os jogadores assumem o papel de Jenosa Arma, uma caçadora de recompensas enviada à estação espacial Copperhead para impedir um organismo parasita mortal chamado Scurge. A missão consiste em avançar por ambientes perigosos enquanto mantém sob controle a infecção crescente.
A jogabilidade se concentra em combates isométricos, com uma variedade de armas aprimoráveis usadas para derrotar uma ampla gama de mutações alienígenas. Jenosa Arma também precisa monitorar uma barra persistente de infecção da Scurge, o que torna necessário encontrar estações de descontaminação antes que sua vida comece a se esgotar.
O jogo inclui 50 fases separadas distribuídas por várias seções da instalação de pesquisa. Ele combina exploração de cima para baixo e plataforma com batalhas contra chefes que exigem planejamento tático cuidadoso e a abordagem certa para cada encontro.
Scurge: Hive também é conhecido pela sua dificuldade elevada e por usar o hardware do NDS para apresentar informações de inventário e mapa nas telas duplas do sistema.