Trong Duke Nukem: Time to Kill, người chơi điều khiển người hùng huyền thoại khi anh du hành qua các thời đại khác nhau để ngăn chặn lũ Cảnh Sát Heo ngoài hành tinh viết lại lịch sử. Mục tiêu chính là tiêu diệt kẻ thù trên nhiều màn chơi theo chủ đề lịch sử.
Phiên bản này chuyển series sang góc nhìn thứ ba, tập trung vào nền tảng và giải đố môi trường. Nó có hệ thống khóa mục tiêu và cho phép người chơi quản lý nhiều loại vũ khí trong môi trường 3D rộng lớn.
Trò chơi có đầy khu vực ẩn và vật thể tương tác, khuyến khích người chơi khám phá kỹ lưỡng các bối cảnh lịch sử. Chế độ nhiều người chơi cung cấp hành động deathmatch cạnh tranh trên cùng các màn chơi đa dạng này.
Được công nhận vì bước chuyển sớm sang 3D, Duke Nukem: Time to Kill thể hiện những hạn chế kỹ thuật và thế mạnh đồ họa của PlayStation thông qua thiết kế màn chơi cách điệu.