Trong Godzilla: Domination!, người chơi chọn từ các kaiju biểu tượng như Godzilla, Mothra và King Ghidorah để chiến đấu với quái vật đối thủ và gây ra sự hủy diệt trên khắp các môi trường đô thị.
Trò chơi bao gồm sáu quái vật có thể chơi và tám màn chơi khác nhau. Chiến đấu bao gồm các đòn tấn công cơ bản, chiêu thức đặc biệt riêng và tương tác môi trường như ném mảnh vỡ hoặc phá hủy tòa nhà để thu thập power-up.
Chế độ chiến dịch cho phép người chơi mở khóa thêm nhân vật và màn chơi. Lối chơi tập trung vào đánh đấm nhanh trong các bản đồ thành phố isometric nhỏ gọn được thiết kế cho chơi game cầm tay.
Được biết đến với đồ họa sprite chi tiết, trò chơi truyền tải hiệu quả quy mô của quái vật khổng lồ trên GBA, mặc dù bị kìm hãm bởi hành vi AI lặp đi lặp lại và danh sách nhân vật hạn chế.