Người chơi sẽ vào vai Jenosa Arma, một thợ săn tiền thưởng được cử đến trạm không gian Copperhead để ngăn chặn một sinh vật ký sinh chết người mang tên Scurge. Nhiệm vụ này đòi hỏi phải vượt qua những môi trường nguy hiểm trong khi vẫn kiểm soát được sự lây nhiễm đang ngày càng lan rộng.
Lối chơi tập trung vào chiến đấu góc nhìn đẳng hướng, với nhiều loại vũ khí có thể nâng cấp để tiêu diệt đủ loại biến dị ngoài hành tinh. Jenosa Arma cũng phải theo dõi một thanh đo nhiễm Scurge luôn hiện hữu, khiến việc tìm các trạm khử nhiễm trở nên cần thiết trước khi máu của cô bắt đầu bị bào mòn.
Trò chơi có 50 màn chơi riêng biệt trải khắp nhiều khu vực của cơ sở nghiên cứu. Nó kết hợp khám phá từ trên xuống và đi cảnh với các trận đấu trùm, đòi hỏi phải lập kế hoạch chiến thuật cẩn thận và chọn đúng cách tiếp cận cho từng cuộc chạm trán.
Scurge: Hive cũng nổi tiếng vì độ khó cao và vì tận dụng phần cứng NDS để hiển thị thông tin hành trang và bản đồ trên hai màn hình của hệ máy.