In Digimon Story: Lost Evolution müssen die Spieler eine zerstörte Digitale Welt wiederherstellen. Ein mysteriöses Ereignis hat wichtige Digivolutionsdaten gelöscht, sodass die Protagonisten durch verschiedene Regionen reisen müssen, um Digi-Pieces zu sammeln und das Gleichgewicht wiederherzustellen.
Das Spiel führt das Digi-Plate-System ein, bei dem puzzleartige Teile gesammelt und angeordnet werden müssen, um Evolutionspfade freizuschalten. Mit über 100 rekrutierbaren Digimon erweitert sich der Kader im Vergleich zu früheren Titeln durch komplexe, verzweigte Technologiebäume.
Die Erkundung findet in einer Vogelperspektive statt, mit rundenbasierten Kämpfen zur Steuerung des Teams. Der Dual-Screen des Nintendo DS wird genutzt, um gleichzeitig Kartendaten und Kampfstatistiken anzuzeigen.
Bekannt für sein gitterbasiertes Evolutionsmanagement legt Digimon Story: Lost Evolution den Schwerpunkt auf strategische Planung statt auf einfaches Level-Grinding, um höhere Digimon-Formen zu erreichen.