खिलाड़ी जेनोसा आर्मा की भूमिका निभाते हैं, जो एक बाउंटी हंटर है और जिसे कूपरहेड अंतरिक्ष स्टेशन पर भेजा गया है ताकि वह स्कर्ज नामक एक घातक परजीवी जीव को रोक सके। इस मिशन में खतरनाक वातावरण से आगे बढ़ना और बढ़ते संक्रमण को नियंत्रण में रखना शामिल है।
गेमप्ले आइसोमेट्रिक मुकाबले पर केंद्रित है, जिसमें अपग्रेड किए जा सकने वाले हथियारों की एक श्रृंखला है, जिनका उपयोग विभिन्न प्रकार के एलियन म्यूटेशन को हराने के लिए किया जाता है। जेनोसा आर्मा को लगातार स्कर्ज संक्रमण मीटर पर भी नज़र रखनी होती है, इसलिए उसे अपनी सेहत धीरे-धीरे खत्म होने से पहले डीकंटैमिनेशन स्टेशनों को ढूँढ़ना जरूरी है।
इस गेम में शोध सुविधा के कई हिस्सों में फैले हुए 50 अलग-अलग चरण शामिल हैं। यह टॉप-डाउन अन्वेषण और प्लेटफ़ॉर्मिंग को बॉस फाइट्स के साथ जोड़ता है, जिनमें हर मुठभेड़ के लिए सावधानीपूर्ण रणनीतिक योजना और सही तरीका अपनाना पड़ता है।
Scurge: Hive अपनी कठिन चुनौती के लिए भी जाना जाता है और NDS हार्डवेयर का उपयोग करके सिस्टम की डुअल स्क्रीन पर इन्वेंटरी और मैप की जानकारी दिखाता है।