In Cattivissimo Me: Minion Mayhem, i giocatori prendono il controllo dell'esercito di Minion di Gru. L'obiettivo è guidare questi aiutanti gialli attraverso ambienti di laboratorio e suburbani per supportare gli ultimi piani di Gru.
Il gameplay si basa su meccaniche incentrate sui Minion, richiedendo l'uso strategico di diversi tipi di Minion per superare ostacoli ambientali. I giocatori assegnano compiti e coordinano i movimenti per risolvere enigmi in vari livelli.
Il gioco include minigiochi e sfide che sfruttano lo stilo del Nintendo DS per un'interazione diretta. I giocatori manipolano oggetti e liberano percorsi per avanzare attraverso le fasi della storia.