Super Mario USA segue Mario, Luigi, Toad e la Principessa Peach nel loro viaggio nel mondo dei sogni di Subcon per salvare la sua gente da Wart, un re rospo che ha preso il controllo della terra.
Il gioco introduce un sistema centrale di sollevamento e lancio, che permette ai personaggi di tirare fuori verdure dal terreno oppure raccogliere i nemici e scagliarli come armi. I giocatori possono scegliere tra quattro personaggi distinti, ciascuno con velocità di corsa e capacità di salto diverse.
Super Mario USA è composto da sette mondi, e ogni mondo è suddiviso in tre fasi prima di arrivare ai combattimenti con i boss, che richiedono un uso attento degli oggetti. I giocatori avanzano sia nelle aree di superficie sia in quelle di sub-spazio, con pozioni magiche che aprono zone nascoste piene di monete e power-up.
Pubblicato per la prima volta in Giappone come Yume Kōjō: Doki Doki Panic, Super Mario USA presenta uno stile visivo separato e una struttura di gioco che lo distinguono dalla formula standard di Super Mario Bros.