Em 1979, o ex-detetive da NYPD transformado em vendedor Kyle Hyde se hospeda no misterioso Hotel Dusk. Seu principal objetivo é encontrar seu antigo parceiro desaparecido e desvendar os segredos escondidos no passado do hotel.
Hotel Dusk: Room 215 faz uso único do hardware do Nintendo DS ao exigir que os jogadores segurem o console na vertical, como um livro. A jogabilidade depende do uso da caneta para explorar ambientes, resolver quebra-cabeças lógicos e interagir com objetos.
A história apresenta árvores de diálogo ramificadas onde escolhas erradas podem levar a um game over imediato. Os jogadores coletam itens e registram pistas em um bloco de notas digital para solucionar os mistérios espalhados pelos quartos do hotel.
Animações de personagens em rotoscopia dão ao jogo um estilo visual distinto. Hotel Dusk: Room 215 se destaca por sua atmosfera noir e forte foco em investigação baseada em narrativa.