Игроки берут на себя роль Дженосы Армы, охотницы за головами, отправленной на космическую станцию Copperhead, чтобы остановить смертельный паразитический организм по имени Scurge. Задание требует пробираться через опасные зоны и при этом держать под контролем нарастающее заражение.
Геймплей сосредоточен на изометрических боях: в распоряжении игрока есть набор улучшаемого оружия, которое помогает расправляться с широким спектром инопланетных мутаций. Дженосе Арме также необходимо следить за постоянной шкалой заражения Scurge, поэтому важно находить станции дезактивации, прежде чем здоровье начнет неумолимо убывать.
Игра включает 50 отдельных этапов, распределенных по нескольким секциям исследовательского комплекса. Она сочетает вид сверху, исследование и платформинг с боями с боссами, требующими тщательного тактического планирования и правильного подхода к каждой схватке.
Scurge: Hive также известна высокой сложностью и тем, как использует возможности NDS, выводя данные инвентаря и карту на два экрана системы.