Super Mario USA рассказывает о Марио, Луиджи, Тоаде и принцессе Пич, которые отправляются в мир снов Субкон, чтобы спасти его жителей от Уорта, короля жаб, захватившего власть над этой страной.
В игре добавлена центральная система подъёма и броска, позволяющая героям вырывать овощи из земли или поднимать врагов и метать их как оружие. Игроки могут выбрать одного из четырёх разных персонажей, у каждого из которых своя скорость бега и свои возможности прыжка.
Super Mario USA состоит из семи миров, и каждый мир разделён на три этапа, после чего следуют битвы с боссами, где важно тщательно использовать предметы. Игроки проходят как по поверхности, так и по областям подпространства, а волшебные зелья открывают скрытые места, полные монет и усилений.
Впервые выпущенная в Японии под названием Yume Kōjō: Doki Doki Panic, Super Mario USA предлагает отдельный визуальный стиль и структуру игрового процесса, которые отличают её от стандартной формулы Super Mario Bros.