Sa Digimon Story: Lost Evolution, tungkulin ng mga manlalaro na ibalik ang wasak na Digital World. Isang misteryosong pangyayari ang nagpawi ng mahahalagang datos ng Digivolution, na nagtulak sa mga bida na maglakbay sa iba't ibang rehiyon upang makuha ang Digi-Pieces at maibalik ang balanse sa kapaligiran.
Itinatampok ng laro ang Digi-Plate system, na nangangailangan ng pagkolekta at pag-aayos ng mga puzzle-like na piraso upang mabuksan ang mga evolution path. May mahigit 100 recruitable na Digimon, lumalawak ang roster kumpara sa mga naunang laro sa pamamagitan ng kumplikado at sanga-sangang teknolohikal na puno.
Ang paggalugad ay nagaganap sa top-down na mga kapaligiran, na may turn-based na labanan para sa pamamahala ng iyong party. Ginagamit ang dual-screen setup ng Nintendo DS upang sabay na ipakita ang data ng mapa at combat stats.
Kilala sa grid-based na pamamahala ng evolution, binibigyang-diin ng Digimon Story: Lost Evolution ang estratehikong pagpaplano kaysa simpleng pag-level up upang maabot ang mas matataas na anyo ng Digimon.