Nel 1979, l'ex detective della polizia di New York Kyle Hyde, ora venditore, si registra al misterioso Hotel Dusk. Il suo obiettivo principale è trovare il suo ex partner scomparso e scoprire i segreti nascosti nel passato dell'hotel.
Hotel Dusk: Camera 215 fa un uso unico dell'hardware del Nintendo DS richiedendo ai giocatori di tenere la console verticalmente, come un libro. Il gameplay si basa sull'uso dello stilo per esplorare ambienti, risolvere enigmi logici e interagire con gli oggetti.
La storia presenta alberi di dialogo ramificati in cui scelte sbagliate possono portare a un game over immediato. I giocatori raccolgono oggetti e registrano indizi in un taccuino digitale per risolvere i misteri sparsi per le stanze dell'hotel.
Le animazioni dei personaggi in rotoscopio conferiscono al gioco uno stile visivo distintivo. Hotel Dusk: Camera 215 si distingue per la sua atmosfera noir e la forte attenzione all'indagine narrativa.